撰文|宋丽楠责编|周叶斌
(资料图片仅供参考)
由于手术、放射治疗和包括蒽环类药物在内的联合化疗的改进，儿童肿瘤的5年生存率从50年前的60%提高到今天的85%以上。即便在分子靶向药物备受瞩目的时代背景下，大多数儿童肿瘤的治疗仍依赖于蒽环类药物和其他细胞毒性化疗药物。
心肌损伤是蒽环类药物治疗的主要晚期毒性。儿童肿瘤症长期生存者活到40岁时，临床心力衰竭累积发病率接近25%。因此，对新确诊的接受蒽环类药物治疗的儿童和青少年实施有效的心脏保护策略非常重要。既往研究证实，对于接受阿霉素治疗的儿童肿瘤生存者，右丙亚胺至少有5年的心脏保护作用。但是缺少更长期的随访数据。
2023年1月29日，由EricJ.Chow团队发表于JournalofClinicalOncology题为DexrazoxaneandLong-TermHeartFunctioninSurvivorsofChildhoodCancer的文章，评估了接受阿霉素联合或不联合右丙亚胺治疗的的儿童肿瘤长期生存者的心脏功能，揭示了右丙亚胺在减轻儿童肿瘤长期生存者蒽环类相关心脏毒性方面的疗效。
为了评估接受阿霉素联合或不联合右丙亚胺治疗的的儿童肿瘤长期生存者的心脏功能，研究者选取来自儿童肿瘤研究组（COG）和丹娜·法伯癌症研究所儿童急性淋巴细胞白血病联合会开展的临床试验，进行前瞻性评价。这些临床试验包括急淋和霍奇金淋巴瘤的四项随机试验和一项匹配的骨肉瘤非随机试验。一共有49个机构参与了研究，195名患者在确诊后18.1±2.7年对心脏功能进行评估（51%的右丙亚胺暴露；阿霉素累积剂量297±91mg/m^2）。
受试儿童肿瘤幸存者的人口统计学和临床特征
阿霉素的累积剂量范围为100至600mg/m^2，在阿霉素给药之前，以静脉推注的形式均匀地（10:1mg/m^2的比例）给药右丙亚胺。研究者分析长期生存者血清样本中的心肌损伤标志物（高敏肌钙蛋白T）和心衰生物标志物（B型钠尿肽和N末端-前B型钠尿肽），以及其它炎症、心衰标志物如高敏C-反应蛋白、半乳糖凝集素-3、生长分化因子-15、可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体和可溶性生长刺激表达基因2蛋白。所有受试者进行了标准化的二维、M型、多普勒超声心动图检查，和左心室收缩指数、舒张功能的检查。采用盲法分析二维超声心动图和血液标志物。多因素分析校正人口统计学特征、累积阿霉素剂量和胸部放疗这些变量，科学客观的确定使用右丙亚胺的差异和相关性。
结果显示使用右丙亚胺有较高的左室短轴缩短率（＋1.4%[95%CI，0.3-2.5]）和射血分数（＋1.6%[95%CI，0.0-3.2]），心肌压力/B型脑钠肽的比值降低（–6.7pg/mL[95%CI，–10.6－–2.8]）。证明使用右丙亚胺后左心室功能降低的风险下降（短轴缩短率＜30%，或射血分数＜50%；OR，0.24[95%CI，0.07－0.81]）。这种保护性作用主要见于阿霉素累积剂量≥250mg/m^2的患者。
应用阿霉素±右丙亚胺，儿童肿瘤长期生存者的超声心动图和血液标志物检测情况
在这项前瞻性多中心研究中，研究者发现，与未接受右丙亚胺治疗的儿童肿瘤长期生存者相比，接受右丙亚胺治疗者的左室收缩功能更好，心肌应激的血液生物标志物水平更低。在接受更高剂量蒽环类药物（阿霉素）的生存者中，这些益处更加明显。说明儿童时期罹患肿瘤仍幸存的青状年人群中，当初使用右丙亚胺减轻蒽环类相关心脏毒性，20年后仍对心脏具有保护作用。
需要注意的是，此项研究受试者的平均年龄只有29岁，儿童癌症治疗后的临床心力衰竭潜伏期很长。因此，这项研究发现的差异可能会随着生存者年龄的增长而变得更明显。另外，本研究未评估其它蒽环类药物（如柔红霉素和伊达比星）或米托蒽醌。因此，此实验的结果不完全适用于其他蒽环类药物治疗的患者。这些也需要未来更多研究来明晰。
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原文摘要（Abstract）
Purpose:Forsurvivorsofchildhoodcancertreatedwithdoxorubicin,dexrazoxaneiscardioprotectiveforatleast5years.However,longer-termdataarelacking.
Methods:WithintheChildren|sOncologyGroupandtheDanaFarberCancerInstitute|sChildhoodAcuteLymphoblasticLeukemiaConsortium,weevaluatedfourrandomizedtrialsofchildrenwithacutelymphoblasticleukemiaorHodgkinlymphoma,whoreceiveddoxorubicinwithorwithoutdexrazoxane,andanonrandomizedtrialofpatientswithosteosarcomawhoallreceiveddoxorubicinwithdexrazoxane.Cumulativedoxorubicindosesrangedfrom100to600mg/m2acrossthesefivetrials,anddexrazoxanewasadministereduniformly(10:1mg/m2ratio)asanintravenousbolusbeforedoxorubicin.Cardiacfunctionwasprospectivelyassessedinsurvivorsfromthesetrials,plusamatchedgroupofsurvivorsofosteosarcomatreatedwithdoxorubicinwithoutdexrazoxane.Two-dimensionalechocardiogramsandbloodbiomarkerswereanalyzedcentrallyinblindedfashion.Multivariateanalysesadjustedfordemographiccharacteristics,cumulativedoxorubicindose,andchestradiotherapydeterminedthedifferencesandassociationsbydexrazoxanestatus.
Results:From49participatinginstitutions,195participantswereassessedat18.1±2.7yearssincecancerdiagnosis(51%dexrazoxane-exposed;cumulativedoxorubicindose297±91mg/m2).Dexrazoxaneadministrationwasassociatedwithsuperiorleftventricularfractionalshortening(absolutedifference,+1.4%[95%CI,0.3to2.5])andejectionfraction(absolutedifference,+1.6%[95%CI,0.0to3.2]),andlowermyocardialstressperB-typenatriureticpeptide(-6.7pg/mL[95%CI,-10.6to-2.8]).Dexrazoxanewasassociatedwithareducedriskofhavinglowerleftventricularfunction(fractionalshortening
Conclusion:Amongyoungadult-agedsurvivorsofchildhoodcancer,dexrazoxanewasassociatedwithacardioprotectiveeffectnearly20yearsafterinitialanthracyclineexposure.
DOI:10.1200/JCO.22.02423
